诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

反腐专题片何以引发关注******

　　多地纪委全会召开前后推出警示教育片 大力营造严的氛围

　　反腐专题片何以引发关注

　　本报记者 韩亚栋 管筱璞

　　1月28日，春节假期结束后首日，湖南省十二届纪委三次全会现场播放了专题片《忠诚与背叛——2022湖南反腐警示录》；当晚，《一严到底——贵州正风肃纪反腐》在贵州卫视开播。此前，江西、广西、海南等地也纷纷推出《“赶考”路上》《清廉建设 勇毅前行》《利剑护航自贸港》等专题片。

　　各级纪检监察机关将正风肃纪反腐实践成果转化为警示、教育、宣传资源，有助于推进廉洁文化建设，增强对中国特色反腐败之路的价值情感认同。专题片在社会引发广泛关注，反映了干部群众对全面从严治党成效的认可，更饱含着公众对持续深入正风肃纪反腐的新期待。

　　释放反腐败斗争一刻不停、永远吹冲锋号的强烈信号

　　酒以百箱计，烟以千条计，家成了烟酒店铺，自己俨然就是烟酒老板——《忠诚与背叛》中，湖南省农村信用联社党委原书记赵应云出镜忏悔：“这三年时间在农信社，是被烟熏倒的，是被酒醉翻的。”

　　在湖南省农村信用联社工作期间，赵应云在干部职务晋升、贷款发放等事项中，大肆收受礼金、烟酒、购物卡等，小到几千元，大到几十万元，涉及人数之众、金额之多，令人触目惊心。赵应云称，烟酒于他，有如“家庭的印钞机”，“单位给我发的是年薪，我通过处理和变卖烟酒，特别是通过我的司机来变卖，司机给我发的是月薪”。其妻明知这些烟酒来路不正，却乐在其中，“觉得(信用社)是企业性质的，可能没那么严”。今年1月，赵应云被“双开”，其涉嫌犯罪问题被移送检察机关依法审查起诉。

　　自2018年起，在每年的湖南省纪委全会现场，都会播出警示教育专题片《忠诚与背叛》，与会人员人手一本《警示录》。

　　北京大学廉政建设研究中心副主任庄德水说，反腐专题片既是全面从严治党向纵深推进的忠实记录，也是纪检监察工作高质量发展的生动注脚。反腐专题片多点开花、渐成惯例，释放了反腐败斗争一刻不停、永远吹冲锋号的强烈信号。

　　《清廉建设 勇毅前行》中，广西壮族自治区贵港市委原书记李新元反思称，自己的毛病是“贪权、贪财、贪色、贪玩”。

　　“李新元表面上说对党忠诚，实际上却早已丧失理想信念，是典型的‘伪忠诚’。”专题片披露，李新元在各种会议上要求党员干部树牢信仰之基、补足精神之钙，自己却首先变质。未如愿晋升副省级干部，他竟听信风水转运之说，把行政大楼前的4000多平米荷花池填平。

　　李新元善于伪装、到处作秀，包装其廉洁自律形象。其胞弟交代，“表面叫我们不要打着他的旗号，私下里让我们去钦州和贵港拿到项目，非法得到了一定的利益。”接受老板宴请时，他多次带头并号召在场公职人员各自掏出100元作为“伙食费”。

　　经查，2003年至2021年，李新元直接或通过其特定关系人索取和非法收受财物共计折合人民币1.7亿余元。其中党的十八大后收受的占97%，党的十九大后收受的占82%。最终，李新元被“双开”。2022年9月，李新元一审被判处死刑，缓期二年执行，剥夺政治权利终身，并处没收个人全部财产。

　　“从主政一方的‘一把手’蜕变成当地政治生态的‘污染源’，专题片披露的案例警示我们：当前反腐败斗争形势依然严峻复杂，遏制增量、清除存量的任务依然艰巨。”庄德水说：“必须坚决摒弃权宜之计、一时之举的思想，坚决克服松劲歇脚、疲劳厌战的情绪，坚决防止转变风向、降调变调的错误期待，始终坚持问题导向，保持战略定力，发扬彻底的自我革命精神，永远吹冲锋号，把严的基调、严的措施、严的氛围长期坚持下去，把党的伟大自我革命进行到底。”

　　剖析腐败案件的政治危害，督促引导党员干部不折不扣贯彻执行党的路线方针政策和党中央决策部署

　　《忠诚与背叛》呈现的湖南省湘潭市委原书记、市人大常委会原主任曹炯芳案，引发关注。不少人注意到，专题片讲述该案的切入点是腐败问题，落脚点是贯彻党中央大政方针不坚决、不彻底、不到位问题。

　　城市建设本应根据地方实际量力而行。2016年5月，曹炯芳就任湘潭市委书记后，在全市大拆大建，不顾财力、不切实际盲目提出，将每一条城市道路打造成景观路、精品路、样板路，累计铺排项目345个，总投资617亿元。钱从何来？曹炯芳给的政策是——创新融资渠道，大开举债闸门。市、县两级平台公司争相当起违规融资举债的急先锋。

　　2017年7月，全国金融工作会议召开，党中央要求把主动防范化解系统性金融风险放在更加重要的位置。曹炯芳却搞“上有政策、下有对策”，继续违规举债，当地债务像雪球一样越滚越大。他在任5年多里，湘潭成为湖南唯一被财政部列入一类预警地区的市州。

　　曹炯芳在片中“现身说法”：“正是因为对中央的大政方针贯彻不坚决、不彻底、不到位，有些方面搞了变通，所以为湘潭整个经济发展，特别是对未来留下了很沉重的负担，我是负有难以推卸的责任。”

　　为有效化解金融风险，按照党中央和省委部署，湖南省纪委监委将违规举债和虚假化债专项监督作为开展政治监督的重要任务。省纪委监委坚持从政治上查起，把债务问题作为审查调查重点，深挖彻查背后权钱交易、利益输送问题，共留置曹炯芳等69名党员干部和公职人员。

　　党中央作出的决策部署，涉及党和国家方方面面，每一项都与全国人民当下和未来的生活紧密相关，每一项都不是抽象的概念，而是明确具体的工作要求。党中央决策部署到哪里，政治监督就跟进到哪里，这是纪检监察机关的职责使命。

　　海南自贸港是习近平总书记亲自谋划、亲自部署、亲自推动的重大国家战略和对外开放重大举措。人才是自由贸易港建设的生力军。2018年5月，海南启动“百万人才进海南”行动计划，出台人才落户、住房保障、子女入学等方面服务保障政策。海口市公安局琼山分局办证中心履行出入境管理及户口迁移管理职责，时任中心副主任梁宁、辜春漫等人本应为来琼人才提供便利高效落户服务，却为非法中介团伙办理“假人才”虚假职业证书认证和户口落户大开绿灯。不到两年，累计违规办理3465名“假人才”落户，帮中介非法获利逾1.6亿元，从中受贿3000余万元。

　　海口市纪委监委对涉案公职人员立案审查调查19人，给予党纪政务处分14人，移送司法机关18人，追回赃款1.6亿余元。梁宁、辜春漫等人被“双开”。市纪委监委发出以案促改工作建议，督促海口市公安局党委开展违规落户人员户籍清退等整改工作。该局在整改中完善规章制度，不断推出各项为民便民利民举措，户政业务工作取得明显成效。

　　“我们对案件的反思整改，并没有停留在通报个人贪腐问题上，而是通过深刻剖析案件的政治危害，引导大家反思在贯彻党中央决策部署上存在的差距，不断纠正政治偏差，不断校正发展航向。”海口市委常委，市纪委书记、监委主任杨会春说：“政治监督是实现党的政治路线的重要保障，也是督促全党坚持党中央集中统一领导的有力举措，要在具体化、精准化、常态化上下更大功夫。”

　　既在“惩”字上下功夫，又着力做好“治”的文章，不断取得更多制度性成果和更大治理效能

　　《清廉建设 勇毅前行》中这句话让人印象深刻：深入推进重点领域专项整治，要着力在“惩”字上下功夫，又要做好“治”的文章。

　　自2015年以来，广西壮族自治区监狱管理局先后有四任“一把手”被查处。作为继任者，该局原党委书记、局长李健却并未汲取教训。他让妻子改行当律师，通过收取服务费等方式来收受好处费。2014年至2021年，李健利用职务便利，为20多人在工程项目承揽、物资采购、人事任免、刑罚执行等方面提供帮助，收受财物折合人民币共计2037万余元。2021年8月，李健被“双开”。2021年12月，李健被判处有期徒刑十四年，并处罚金150万元。

　　针对此案暴露的监狱系统“一把手”腐败、官商勾结等突出问题，广西壮族自治区纪委监委加大整治力度，查处钟山监狱二监区原教导员向军等一批严重违纪违法案件，分析研判腐败问题成因，提出纪检监察建议，推动自治区监狱管理局制定了24项制度。

　　广西壮族自治区司法厅组织开展全区监狱系统“系统促治”工作，紧盯监狱系统“减假暂”、工程项目建设、国有资产管理、人财物审批等重点领域和关键环节，加强对权力运行的制约和监督。研究制定《广西监狱人民警察错案责任追究实施办法(暂行)》，划出错案追责“红线”；建立健全招投标代理机构管理办法、招标管理办法，建立“防火墙”；建立计算机随机抽取代理机构、业主评委工作机制，全面实行招标采购工作信息化管控，做到全程留痕；完善“减假暂”案件信息化办案平台，实现案件档案数字化，可查询、可追溯。

　　《利剑护航自贸港》中，这样的场景令人印象深刻：2020年10月，在海南省纪委监委督促下，临高县政府对长岛蓝湾房地产项目3栋违建高楼依法拆除。

　　位于海南岛西北部的临高县，素有“鱼米之乡”美誉。一段时间以来，该县全面从严治党主体责任缺失，县委县政府多名“一把手”自身不正、任性用权，使得长岛蓝湾房地产项目违规建设，侵占海岸带，破坏红色景区风貌。海南省纪委监委坚持自然生态问题和政治生态问题一起查，全面揭开临高系列腐败案的“盖子”，铲除了长期以来阻碍临高经济社会发展的积弊毒瘤。

　　临高在全县广泛开展习近平生态文明思想大学习大讨论活动，对全县违规填海造地、侵占海岸带等破坏自然生态问题进行排查整改，针对一些党员干部违规办企业、插手工程、吃喝风严重等突出问题开展专项整治，坚决肃清系列腐败案件造成的影响，持续打造自然生态和政治生态的绿水青山。

　　作为临高经济发展重要“增长极”，临高金牌港开发区一度因不法商人与领导干部相互勾结、霸占公共码头和海域影响开发建设。随着以案促治深入推进，县政府依法收回被长期圈占的金牌港码头使用权，大力发展东港码头装配式建筑产业，推动西港码头旅游和游艇生产基地建设，彻底扭转园区发展停滞不前局面，金牌港开发区重焕生机，一跃成为海南十三个重点园区之一。

　　坚决铲除啃食人民群众利益的“蝇贪”“硕鼠”，不断提升人民群众“幸福指数”

　　“打虎拍蝇”的背后，是为人民群众解决实际问题。这在专题片中也有生动呈现。

　　“那大镇那恁村委会爱图村民小组原副组长符冠余，长期把持操纵爱图村民小组，挪用和侵占集体资金几千万元用于偿还债务、个人挥霍及家庭花销。”2018年9月，一封中央巡视组转来的群众来信，引起海南省儋州市纪委监委关注。不久，中央扫黑除恶第18督导组转来的举报件，同样指向符冠余。

　　调查发现，符冠余长期与多名刑满释放人员和社会闲散人员勾结，聚众赌博，放高利贷，拉拢村民小组干部，威胁恐吓村民。他还操纵村民小组选举，李永海被推到前台，成了爱图村民小组组长，成为其侵占集体资金的帮凶。

　　儋州市纪委监委抽调多名办案骨干成立专案组，加强与公安机关协同配合，对符冠余等人违纪违法问题深挖彻查。经查，2012年至2018年，符冠余指使李永海从村民小组账户分17次将1677万余元集体资金转入其个人账户，李永海从中侵占93万余元。俩人还非法转让、出售宅基地79套，非法获利4000余万元。2019年7月，符冠余被开除党籍。2020年12月，符冠余、李永海分别被判处有期徒刑二十年、十九年；分别并处没收个人财产200万元、100万元，分别并处罚金420万元。

　　作为海南省琼海市人民医院的骨科权威，骨关节外科原主任冯光和骨病外科原主任胡东山非但没有心系患者，反而向他们伸出“黑手”。利用拍板决定用哪家骨科耗材公司产品的权力，他们毫无顾忌从中收取提成，比例最低的8%，高的达25%。这些回扣最终都是由患者来买单。

　　47岁的王雪是琼海本地人，一直做保洁，其丈夫做保安，家里有80多岁的父母和两个正在上学的子女。4年前因突发不适，家人带着王雪找到冯光治疗，做了两次手术。虽说有医保报销，个人仍要负担好几万元。这笔治疗费，对她和家人是笔沉重的负担。王雪的治疗费用中，骨科耗材共计9.8万元，冯光从中提成7800元。

　　专题片透露，胡东山和冯光在挑选骨科耗材时，从未从患者需要和减轻其负担的角度考虑，而是看哪个骨科耗材能让自己的回扣更高。2013年1月至2020年8月，胡东山170余次收受回扣228万余元，冯光150余次收受回扣总计382万余元。2021年2月，胡东山、冯光受到政务开除处分，后被判处有期徒刑。

　　案发后，琼海市人民医院出台规章制度和措施，推动把患者的医疗费用降下来。同类病患较先前的治疗费用普遍下调20%-30%。

　　二十届中央纪委二次全会强调，“坚决整治各种损害群众利益的腐败问题”。多地纪检监察干部在专题片中表示，要坚决铲除一切损害人民群众利益的“蝇贪”“硕鼠”，不断夯实党长期执政的政治根基。(中国纪检监察报)